UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA
DIP. DI NEUROSCIENZE – CLINICA NEUROLOGICA
DIRETTORE : PROF. ZAPPIA M.
SABINO NUNZIATINA, PITTA ROBERTA, SANFILIPPO CRISTINA, TERRANOVA FABIO, PLATANIA ROSARIA, INZERILLI LUCA
LA COMPROMISSIONE SINAPTICA E LA CENTRALITÀ DI Aß NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER-PERUSINI
Introduzione
La causa più frequente di demenza in Europa è la malattia di Alzheimer-Perusini. Essa è una malattia cronica caratterizzata da progressiva compromissione delle capacità cognitive e disturbi comportamentali, ed il cui processo eziopatoge-netico rimane ad oggi non compreso. Esistono note evidenze a favore di un ruolo centrale di Aß nella patogenesi del-la malattia. Prime fra tutte la comparsa dei segni anatomopatologici tipici dell’AD nella sindrome di Down, il legame tra certe mutazioni nei geni APP, PS-1 e PS-2, aumentata produzione di Aß e malattia; ed ancora l’associazione tra Apo e4, au-mento dei depositi di Aß ed AD. Inoltre mutazioni nel gene che codifica per la pro-teina tau posta sul cromosoma 17, portano allo sviluppo della demenza frontotem-porale con parkinsonismo, in cui non sono stati rilevati depositi di Aß(1,2,3,4) avvalo-rando l’idea che la patologia tau nell’AD sia secondaria. Questa ipotesi è tuttavia indebolita dall’osservazione che il numero di placche non correla con il declino cognitivo. Aspetti Patogenetici Nei modelli animali AD sono stati riscontrati cambiamenti sinaptici, elettrofi-siologici e comportamentali prima della formazione delle placche di amiloide. Alcuni studi hanno mostrato che negli animali transgenici si assiste ad una ri-dotta espressione delle subunità dei recettori per il glutammato di tipo AMPA e NMDA, legati alla corretta funzionalità sinaptica, così come studi elettrofisiologici hanno evidenziato che le alterazioni sinaptiche e comportamentali si accompagna-no a riduzioni delle correnti mediate dai recettori AMPA e NMDA, indicando una ridotta trasmissione sinaptica ed una compromissione del potenziamento a lungo termine(5). Con il marcante Multicolor DiOlistic, che consente di visualizzare l’albero den-dritico, è stata studiata la morfologia neuronale di due linee transgeniche di topo (J20 e APP/ps1) esprimenti forme mutate di APP, comparate con controlli Wild (WT). Neuriti distrofici e riduzione statisticamente significativa nel numero di spi-ne e dell’area dendritica totale è stata osservata in entrambe le linee di mouse tran-sgenici. Anomalie morfologiche simili qualitativamente e quantitativamente sono state osservate in tessuti ippocampali umani AD(6). Mentre le placche non mostrano correlazione con la compromissione sinaptica, gli oligomeri Aß rilevati mediante western blot nella corteccia dei pazienti, mostra-no forti correlazioni con il grado di perdita sinaptica e il deterioramento cognitivo. La ricerca si è quindi concentrata sul ruolo del peptide Aß ed in particolare delle forme oligomeriche nella disfunzione sinaptica e sul loro possibile meccanismo d’azione. Esperimenti sui ratti hanno dimostrato che gli oligomeri, inibiscono il po-tenziamento a lungo termine LTP in vivo. Inoltre il trattamento delle cellule con inibitori delle secretasi, a dosi che non hanno permesso la formazione degli oligo-meri, non interrompe LTP, facendo concludere che siano proprio gli oligomeri Aß, a compromettere la plasticità sinaptica in vivo e prospettando la possibilità di con-siderare gli oligomeri un bersaglio terapeutico(7). La formazione e il mantenimento delle strutture specializzate cellulari, come le spine dendritiche dipendono dalla corretta dinamica dell’actina citoscheletrica. I meccanismi di base, che intervengono nella regolazione dell’actina citoscheletrica sono oggetto di indagine. Alcuni studi hanno mostrato che cofilin e LIM-chinasi 1 sono due proteine coinvolte nella riorganizzazione dell’actina citoscheletrica Rac-mediata. Cofilin è una proteina ubiquitaria legante l’actina, essenziale per la depo-limerizzazione dei filamenti di actina. LIM-chinasi 1 (LIMK-1) è una serin / treo-nina chinasi contenente domini LIM e PDZ, fosforila cofilin alla Ser 3 in vitro e in vivo, abolendo la depolimerizzazione cofilin indotta dell’actina e stabilizzando le strutture di F-actina. L’espressione della forma inattiva di LIMK-1 sopprime la formazione dei lamellipodi indotte attraverso Rac(8,9). Recenti studi indicano che gli oligomeri possano interferire con la dinamica dell’actina portando a patologia cofi-lin e alla formazione di corpi di Hirano, inclusioni citoplasmatiche eosinofile con-tenenti actina, come testimoniato dall’esame istologico. CONCLUSIONI Tali constatazioni che muovono anche da osservazioni istologiche spieghereb-bero perché non ci sia relazione tra entità delle lesioni istologiche e deficit cogniti-vo e sosterebbero ulteriormente il ruolo centrale del peptide Aß nella patogenesi della malattia. La comprensione dei fenomeni sottostanti tali osservazioni risulta fondamentale sia per lo sviluppo di strategie terapeutiche che per la comprensione dei processi fisiologici di apprendimento.
RIASSUNTO Nei modelli animali sono stati riscontrati cambiamenti sinaptici, elettrofisiologici e comportamentali prima della formazione delle placche di amiloide. Riduzione statistica-mente significativa nel numero di spine e dell’area dendritica totale è stata osservata nei to-pi transgenici. Anomalie morfologiche simili qualitativamente e quantitativamente sono state osservate in tessuti ippocampali umani con AD. Vari studi indicano che mentre le placche non mostrano correlazione con la compromissione sinaptica, gli oligomeri Aß rile-vati mediante western blot nella corteccia dei pazienti mostrano forti correlazioni con il grado di perdita sinaptica e il deterioramento cognitivo. La ricerca si è quindi concentrata sul ruolo del peptide Aß ed in particolare delle forme oligomeriche nella disfunzione sinap-tica e sul loro possibile meccanismo d’azione. La formazione e il mantenimento delle spine dendritiche dipendono dalla corretta dinamica dell’actina citoscheletrica. Si pensa quindi che gli oligomeri possano interferire su essa.
SUMMARY Synaptic, electrophysiological and behavioural changes were found in animal models before the formation of amyloid plaques. Statistically significant reduction in the number of spines and the total dendritic area was observed in transgenic mice. Similar qualitatively and quantitatively morphological abnormalities were observed in human tissue hippocampal whit AD. Various studies indicate that while the plaques do not show correlation with the synaptic compromise, the Aß oligomers detected by western blot on the cortex of patients show strong correlation with the degree of loss synaptic and cognitive deterioration. Research is therefore focused on the role of peptide Aß and in particular of the forms oligomeric in the synaptic dysfunction and their possible mechanism of action. Training and maintenance of the dendritic spines depend on the correct dynamic actin cytoskeletal. Oligomers are supposed to interfere on it.
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